Losartan: Wie der Blutdrucksenker wirkt
Losartan war 1995 der erste zugelassene Vertreter einer neuen Medikamentenklasse: der Angiotensin-II-Rezeptorblocker, kurz Sartane. Heute gehört er zu den Standardmitteln gegen Bluthochdruck und zum Schutz von Herz und Nieren. Die Redaktion erklärt Schritt für Schritt, an welcher Stelle Losartan in die Blutdruckregulation eingreift und welche Folgen das hat.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Um Losartan zu verstehen, muss man ein körpereigenes Regelsystem kennen: das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Sinkt der Blutdruck oder die Durchblutung der Niere, schüttet die Niere das Enzym Renin aus. Renin spaltet aus dem in der Leber gebildeten Angiotensinogen das noch inaktive Angiotensin I ab.
Das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE), vor allem in der Lunge, wandelt Angiotensin I in Angiotensin II um. Dieses Hormon ist einer der stärksten Gefäßverenger des Körpers. Es steigert außerdem die Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebenniere, das Natrium und Wasser im Körper zurückhält.
Langfristig fördert Angiotensin II zudem Umbauprozesse in Herz, Gefäßen und Nieren: Verdickung des Herzmuskels, Versteifung der Gefäßwände und Vernarbung des Nierengewebes. Ein dauerhaft überaktives RAAS ist daher ein zentraler Motor von Organschäden bei Bluthochdruck.
Medikamente können an verschiedenen Stellen dieser Kette ansetzen. ACE-Hemmer verhindern die Bildung von Angiotensin II. Sartane wie Losartan lassen die Bildung zu, blockieren aber den Rezeptor, über den das Hormon seine Hauptwirkungen entfaltet.
Blockade des AT1-Rezeptors
Angiotensin II wirkt über zwei Rezeptortypen: AT1 und AT2. Fast alle blutdrucksteigernden und schädlichen Effekte laufen über den AT1-Rezeptor – Gefäßverengung, Aldosteronfreisetzung, Durst, Zellwachstum und Entzündung. Losartan besetzt diesen Rezeptor selektiv und verhindert, dass Angiotensin II andocken kann.
Burnier und Brunner beschrieben 2000, dass durch die Blockade die Konzentration von Angiotensin II im Blut sogar ansteigt, weil die Rückkopplung wegfällt. Dieses Angiotensin II kann nun verstärkt an den freien AT2-Rezeptor binden, dem eher gefäßerweiternde und schützende Wirkungen zugeschrieben werden. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist noch Gegenstand der Forschung.
Die Folgen der AT1-Blockade sind vielfältig: Die Gefäße erweitern sich, der periphere Widerstand sinkt, weniger Aldosteron wird ausgeschüttet und die Niere scheidet mehr Natrium und Wasser aus. Zusammen führt das zu einer langsam einsetzenden, gleichmäßigen Blutdrucksenkung.
Ein wichtiger Unterschied zu ACE-Hemmern: Das Enzym ACE baut auch Bradykinin ab. ACE-Hemmer lassen Bradykinin ansteigen, was den typischen trockenen Reizhusten verursachen kann. Losartan greift hier nicht ein, weshalb Husten deutlich seltener auftritt.
Pharmakokinetik: der aktive Metabolit
Losartan selbst ist bereits wirksam, doch ein großer Teil der Wirkung stammt von einem Abbauprodukt. In der Leber wandeln die Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 etwa 14 Prozent der Dosis in den Metaboliten EXP3174 um. Dieser ist nach Sica und Kollegen (2005) rund 10- bis 40-mal stärker wirksam als die Ausgangssubstanz.
| Parameter | Losartan | EXP3174 (Metabolit) |
|---|---|---|
| Halbwertszeit | ca. 2 Stunden | ca. 6–9 Stunden |
| Rezeptorbindung | kompetitiv | nicht-kompetitiv, stärker |
| Bioverfügbarkeit oral | ca. 33 % | – |
| Ausscheidung | Galle und Urin | Galle und Urin |
Die längere Halbwertszeit des Metaboliten erklärt, warum laut Fachinformation meist eine Einnahme pro Tag ausreicht. Üblich sind 50 Milligramm einmal täglich, bei Bedarf bis 100 Milligramm; die Einstellung erfolgt ärztlich.
Da CYP2C9 an der Aktivierung beteiligt ist, können genetische Varianten oder Medikamente, die dieses Enzym hemmen, wie Fluconazol, die Wirkung verändern.
Organschutz und Besonderheiten
Die Blockade des RAAS wirkt über die reine Blutdrucksenkung hinaus. In der LIFE-Studie (Dahlöf 2002) mit über 9000 Hypertonikern und verdicktem Herzmuskel senkte Losartan das Risiko für Schlaganfälle stärker als der Betablocker Atenolol, bei vergleichbarer Blutdrucksenkung.
Für die Nieren zeigte die RENAAL-Studie (Brenner 2001) bei Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie, dass Losartan das Fortschreiten zum Nierenversagen verlangsamte. Ein Grund ist die Senkung des Drucks in den Nierenkörperchen und die Verringerung der Eiweißausscheidung im Urin.
Eine Besonderheit unter den Sartanen ist der Effekt auf Harnsäure. Losartan hemmt in der Niere den Transporter URAT1 und steigert so die Harnsäureausscheidung, wie Hamada und Kollegen 2008 zeigten. Für Hypertoniker mit Gicht kann das ein Vorteil sein.
- Herz: Rückbildung der Herzmuskelverdickung, weniger Schlaganfälle in LIFE.
- Niere: weniger Eiweiß im Urin, langsamerer Funktionsverlust bei diabetischer Nephropathie.
- Stoffwechsel: leichte Senkung der Harnsäure.
Sicherheit, Nebenwirkungen und Sport
Losartan ist meist gut verträglich. Mögliche Nebenwirkungen sind Schwindel, besonders zu Therapiebeginn, Müdigkeit und erhöhte Kaliumwerte. Weil weniger Aldosteron gebildet wird, hält die Niere mehr Kalium zurück. Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika und Salzersatz können das verstärken.
In der Schwangerschaft sind Sartane kontraindiziert, da sie das ungeborene Kind schädigen können. Auch bei beidseitiger Nierenarterienstenose ist Vorsicht geboten, weil die Nierenfunktion abrupt abfallen kann. Eine Kombination mit ACE-Hemmern wird in den Leitlinien von ESC und ESH (2018) nicht empfohlen.
2018 und 2019 wurden in Europa einzelne Chargen von Sartanen wegen Verunreinigungen mit Nitrosaminen zurückgerufen. Die Behörden haben seitdem strengere Prüfvorgaben eingeführt. Patienten sollten ihre Tabletten aber nie eigenmächtig absetzen, sondern bei Unsicherheit Rücksprache halten.
Für Sportler gilt: Losartan steht nicht auf der WADA-Verbotsliste und beeinträchtigt die Belastbarkeit kaum. Bei starkem Schwitzen und Flüssigkeitsverlust kann der Blutdruck jedoch stärker abfallen, und die Nierenfunktion kann vorübergehend leiden – insbesondere in Kombination mit Schmerzmitteln wie Ibuprofen. Losartan ist verschreibungspflichtig und gehört nicht in die Selbstmedikation, etwa zur Behandlung substanzbedingter Blutdruckanstiege.
Fazit der Redaktion
Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor für Angiotensin II. Dadurch weiten sich die Gefäße, Aldosteron sinkt und die Niere scheidet mehr Salz und Wasser aus.
Ein großer Teil der Wirkung geht auf den aktiven Metaboliten EXP3174 zurück. Über die Blutdrucksenkung hinaus schützt Losartan Herz und Nieren und senkt als Besonderheit die Harnsäure.
Zu beachten sind Kaliumwerte, die Nierenfunktion und das absolute Verbot in der Schwangerschaft.
Weiterführend empfehlen wir unsere Beiträge zu Amlodipin-Mythen, zu Kalium ab 40 und zu Blutdruckkontrolle im Kraftsport.
Literatur
- Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet. 2000;355(9204):637–645.
- Sica DA, Gehr TWB, Ghosh S. Clinical pharmacokinetics of losartan. Clin Pharmacokinet. 2005;44(8):797–814.
- Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995–1003.
- Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861–869.
- Hamada T, Ichida K, Hosoyamada M, et al. Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT 1) in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2008;21(10):1157–1162.
- Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104.
